Cor Vasa 2026, 68(5):585-588 | DOI: 10.33678/cor.2026.055

Beyond the Classic Genes: Rare Variants, Phenocopies, and Polygenic Architecture in Familial Hypercholesterolemia

Kristina Zubielienea, Simona Berontaiteb, Diana Zaliaduonyteb, Ieva Aleknaitec, Vytautas Zabielab
a Kaunas Hospital of the Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
b Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
c Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

Familiární hypercholesterolemie (FH) je častá dědičná porucha metabolismu lipidů, pro niž jsou charakteristické výrazně zvýšené hodnoty cholesterolu lipoproteinů o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) a zvýšené riziko předčasného rozvoje aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Familiární hypercholesterolemie se tradičně považuje za monogenní poruchu způsobenou patogenními variantami v klasických genech LDLR, APOB nebo PCSK9, které naruší dráhu receptorů pro LDL a odstraňování částic LDL v játrech. U značného procenta pacientů splňujících klinická diagnostická kritéria FH však patogenní varianty uvedených genů nejsou přítomny, což ukazuje na složitější genetickou architekturu. Pokrok zaznamenaný v poslední době v oblasti sekvenování nové generace (next-generation sequencing, NGS) a stanovení polygenního rizika rozšířil poznání genetiky FH. U pacientů bez mutací mohou být zvýšené hodnoty LDL-C důsledkem polygenní hypercholesterolemie, kdy kumulativní účinek několika častých variant přispívá k výslednému fenotypu. Kromě toho může několik vzácných genů vytvořit FH-like fenotyp nebo působit jako fenokopie. Do této skupiny patří LIPA, ABCG5/ABCG8, APOE a LDLRAP1, které ovlivňují metabolismus lipidů prostřednictvím různých molekulárních mechanismů. Úloha STAP1 je i nadále sporná, přičemž současné důkazy napovídají, že pravděpodobně nepředstavuje kauzální gen pro FH. Tento přehled shrnuje podíl vzácných variant, fenokopií a polygenní architektury na klinických projevech FH. Rozšíření panelů pro genetické testování a stanovení skóre polygenního rizika může zvýšit diagnostickou přesnost a zajistit individualizovanější léčbu pacientů s těžkou hypercholesterolemií a péči o ně.

Klíčová slova: ABCG5/ABCG8, APOE, Familiární hypercholesterolemie, Fenokopie, LDLRAP1, LIPA, Polygenní hypercholesterolemie, Sekvenování nové generace, STAP1, Vzácné genetické varianty

Vloženo: 10. březen 2026; Revidováno: 29. květen 2026; Přijato: 30. květen 2026; Zveřejněno online: 21. září 2026; Zveřejněno: 20. říjen 2026  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Zubieliene K, Berontaite S, Zaliaduonyte D, Aleknaite I, Zabiela V. Beyond the Classic Genes: Rare Variants, Phenocopies, and Polygenic Architecture in Familial Hypercholesterolemia. Cor Vasa. 2026;68(5):585-588. doi: 10.33678/cor.2026.055.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Robbins SL, Kumar V, Abbas AK. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier, 2025.
    2. Reeskamp LF, Tromp TR, Defesche JC, et al. Next-generation sequencing to confirm clinical familial hypercholesterolemia. Eur J Prev Cardiol 2021;28:875-883. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Di Taranto MD, Fortunato G. Genetic heterogeneity of familial hypercholesterolemia: Repercussions for molecular diagnosis. Int J Mol Scien 2023;24:3224. Přejít k původnímu zdroji...
    4. Medeiros AM, Alves AC, Miranda B, et al. Unraveling the genetic background of individuals with a clinical familial hypercholesterolemia phenotype. J Lipid Res 2023;65:100490. Přejít k původnímu zdroji...
    5. Cao Y, Sun D, Liu H, et al. Improvement of definite diagnosis of familial hypercholesterolemia using an expanding genetic analysis. JACC Asia 2021;1:82-89. Přejít k původnímu zdroji...
    6. Fouchier SW, Dallinga-Thie GM, Meijers JC, et al. Mutations in STAP1 are associated with autosomal dominant hypercholesterolemia. Circ Res 2014;115:552-555. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Lamiquiz-Moneo I, Restrepo-Córdoba MA, Mateo-Gallego R, et al. Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2019;292:143-151. Přejít k původnímu zdroji...
    8. Mohebi R, Chen Q, Hegele RA, Rosenson RS. Failure of cosegregation between a rare STAP1 missense variant and hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2020;14:636-638. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Tada H, Okada H, Nomura A, et al. Rare and deleterious mutations in ABCG5/ABCG8 genes contribute to mimicking and worsening of familial hypercholesterolemia phenotype. Circ J 2019;83:1917-1924. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Reeskamp LF, Volta A, Zuurbier L, et al. ABCG5 and ABCG8 1 genetic variants in familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2020;14:207.e7-217.e7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Khalil YA, Rabès J, Boileau C, Varret M. APOE gene variants in 1 primary dyslipidemia. Atherosclerosis 2021;328:11-22. Přejít k původnímu zdroji...
    12. Cenarro A, Etxebarria A, De Castro-Orós I, et al. The p.Leu167del Mutation in APOE Gene Causes Autosomal Dominant Hypercholesterolemia by Down-regulation of LDL 1 Receptor Expression in Hepatocytes. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2113-2121. Přejít k původnímu zdroji...
    13. Ahangari N, Sahebkar A, Azimi-Nezhad M, et al. A novel splice site variant in the LDLRAP1 gene causes familial hypercholesterolemia. Iran Biomed J 2021;25:374-379.
    14. Shaik NA, Al Qahtani F, Nasser K, et al. Molecular insights into the coding region mutations of low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1) linked to familial hypercholesterolemia. J Gene Med 2020;22:e3176. Přejít k původnímu zdroji...
    15. Tada H, Okada H, Nomura A, et al. Children with Severe Hypercholesterolemia Caused by a Pathogenic Mutation in ABCG5. Intern Med 2023;62:251-259. Přejít k původnímu zdroji...

    Tento článek je publikován v režimu tzv. otevřeného přístupu k vědeckým informacím (Open Access), který je distribuován pod licencí Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC 4.0), která umožňuje nekomerční distribuci, reprodukci a změny, pokud je původní dílo řádně ocitováno. Není povolena distribuce, reprodukce nebo změna, která není v souladu s podmínkami této licence.


    Zpět na obsah